Need tulemused näitavad uut regulatiivset mehhanismi, mille abil põletik soodustab HCC transformatsiooni

2021-05-26

Maksavähk on kogu maailmas kolmas peamine vähiga seotud surmajuhtumite põhjus. Hiina on ka suur maksavähi riik. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) puhul, mis on kõige levinum esmane maksavähi tüüp, esineb peaaegu pooled maailma uutest juhtudest Hiinas.

Kokkuvõtteks võib öelda, et mitme uuringu põhjal, kasutades erinevaid in vivo ja in vitro katseid, näitab see uuring MIZ1 valgu puudulikkuse spetsiifilist mehhanismi maksarakkudes, mis aktiveerivad NF-BB ja aktiveerivad põletikku MTDH kaudu maksavähi arengu ajal. ja esitab olulise hüpoteesi, et hepatotsüüdid kui maksakasvajate põhiosa juhivad vähipõletikku.

Artikli vastav autor, professor Sun Beicheng kommenteeris: "Põletik ja vähk on olnud meie uurimistöö keskmes, meie uuring näitab, et maksarakkude Miz1 puudumine, aktiveerides põletikulisi makrofaage, soodustab maksavähki, mis tähendab, et Miz1 puudumine patsientidel maksavähi korral on suunatud põletikuvastaste makrofaagide ravitoime parem, meie meeskond töötab välja Miz1 simulatsiooni peptiide ja MTDH fosforüülimise vastaseid antikehi, et täpselt sihtida maksavähki. "


Erinevad tegurid, nagu B -hepatiidi viirusnakkus, alkoholi tarbimine, onkogeenide DNA kahjustus ja rasvumine, võivad esile kutsuda põletikulise kasvaja mikrokeskkonna ning soodustada maksavähi esinemist ja arengut. Selles töös näitas meeskond, et hepatotsellulaarse transkriptsioonifaktori NF-B B ebanormaalne aktiivsus, olgu see puudulik või kõrgenenud, indutseerib erinevate molekulaarsete mehhanismide kaudu põletikulise kasvaja mikrokeskkonna ning soodustab HCC arengut ja progresseerumist.

Kasutades kahte erinevat hiire maksavähi mudelit, analüüsisime HCC rakkude ja makrofaagide vahelist koostoimet põhjalikult HCC mikrokeskkonnas ühe raku sekveneerimise abil. Tulemused näitasid, et transkriptsioonifaktori Miz1 kustutamine hiire hepatotsüütides tõi kaasa spetsiifiliste "põletikuliste" hepatotsüütide alamhulkade, millel oli kõrge NF-B B põletikuliste tegurite ekspressioon, mis aktiveeris kasvajat infiltreerivate makrofaagide muundumise põletikku soodustavaks fenotüübiks , tõhustas maksa põletikulist vastust ning soodustas maksavähi esinemist ja arengut.

Täiendavad mehhanismiuuringud näitasid, et hepatotsüütide tsütoplasmas paiknevat MIZ1 valku reguleeris TNF-indutseeritud proteolüüs ja selle ekspressioon oli maksavähi käigus allareguleeritud, vabastades seega MIZ1-ga seotud onkoproteiini MTDH, mis suurendas MTDH fosforüülimist proteiinkinaasi poolt IKK. See võib soodustada NF-B B aktiveerimist ja põletikuliste tegurite avaldumist maksarakkudes.

Nimelt ei sõltu see MIZ1 mehhanism selle transkriptsioonifaktori funktsioonist. Märkimisväärsel arvul kliinilistest HCC patsientidest kaasneb MIZ1 madala ekspressiooniga HCC kudedes MTDH fosforüülimise suurenemine ja põletikulisi tegureid sekreteerivate hepatotsüütide suurenemine. Samal ajal on tõestatud, et MIZ1 valgu ekspressioon on tihedalt seotud maksavähiga patsientide ellujäämise ja kordumise määraga ning on sõltumatu prognostiliselt seotud tegur.