Arendatakse järgmise põlvkonna "sünteetilisi surmavaid" ATR inhibiitoreid

2021-11-16

USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on ATR-i inhibiitori IMP9064 heaks kiitnud I/II faasi kliiniliseks uuringuks. See on esimene kord, kui IMP9064 ATR-i inhibiitor on jõudnud kliinilise uuringu faasi. ATR on ATM-i mutatsioonide sünteetiline surmav sihtmärk ja seda peetakse PARP-i järel üheks kõige lootustandvamaks sünteetiliseks surmavaks sihtmärgiks. Praegu on maailmas palju II kliinilises faasis ATR-i inhibiitoreid.

ATR-i sihtmärkide lühitutvustus
ATR tähistab ataksia telangiektaasia ja RAD3-ga seotud telangiektaasia mutatsioone, mis koosnevad 2644 aminohappest ja on võimelised aktiveerima rakulisi vastuseid pärast DNA kahjustust. See blokeerib veelgi rakutsükli kulgu, stabiliseerib replikatsioonikahvleid ja parandab DNA-d, vältides sellega apoptoosi olulisi kinaase. Kui rakkudes tekib DNA replikatsioonirõhk ja DNA kahjustus, värvatakse ATR DNA kahjustuse kohta ja ATR aktiveerimise reguleerimisse on kaasatud mitmesugused valgud. Aktiveerituna võib ATR reguleerida raku bioloogilisi protsesse mitmesuguste signaalide kaudu, sealhulgas rakutsükli peatamine, replikatsiooni alguse pärssimine, desoksünukleotiidide sünteesi soodustamine, replikatsioonikahvli käivitamine ja DNA kaheahelaliste katkestuste parandamine.

Erinevate kasvajarakkude DNA parandamise radade defektide tõttu sõltuvad kasvajarakud ATR-i paranemisradadest rohkem ja on ATR-i inhibiitorite suhtes tundlikumad kui normaalsed rakud. "Sünteetiline surm" tähendab, et kasvajarakkudes on ühe raja mutatsioonidest põhjustatud defektide tõttu kasvajarakud rohkem sõltuvad teisest komplementaarsest rajast kui normaalsed rakud, mistõttu komplementaarse raja pärssimine põhjustab kasvajarakkude "sünteetilise surma". Normaalsed rakud seevastu ei sure, sest on olemas rada, mis on normaalne. ATR on mõne mutatsiooni sünteetiline surmav sihtmärk. Näiteks atR-puudulikud kasvajarakud on tundlikumad ATR-i inhibiitorite suhtes ja röntgenikiirgust rist-komplementaarse parandusgeeni kadumine muudab kasvajarakud tundlikumaks ka ATR-i inhibeerimise suhtes. Seetõttu eeldatakse, et ATR-i inhibiitorid on suurepärased potentsiaalsed ravimid kasvajaravis tänu nende selektiivsele toimele kasvajarakkudele ja väiksemale normaalsetele rakkudele.

Joonis: sünteetilise surma skeem

ATR-i inhibiitoreid peetakse PARP-i inhibiitorite järel üheks kõige lootustandvamaks sünteetiliseks surmavaks sihtmärgiks ja need on uued raviained ATM-mutatsioonidega PATSIENTIDE jaoks. Praegu ei ole ühtegi ATR-inhibiitorit maailmas turustamiseks heaks kiidetud ning Merck, Astrazeneca, Repare Therapeutics ja teised ettevõtted on ATR-i inhibiitori kliinilises arengus edasijõudnud, praegu II faasis kliinilises etapis. Avaldatud kliiniliste andmete kohaselt on ATR inhibiitorite THE ohutus kontrollitav ja neil on hea kasvajavastane toime soliidtuumorite vastu ning tulevikuväljavaated on väga laiad. Hiinas on ainult mõned ATR-i inhibiitorid. FDA kiitis hiljuti kliinilisteks uuringuteks heaks Inpidupharma IMP9064. Lisaks on Mercki ja Bayeri ATR-i inhibiitorid heaks kiitnud NMPA ja need on praegu I faasi kliinilistes uuringutes.