STAT3 valku deaktiveerivate ainete kasvajavastane toime, mis suurendab kasvaja tundlikkust PD-1 inhibiitorite suhtes

2021-11-30

Kymera on teatanud STAT3 valkudele suunatud valgu inhibiitori kTX-201 uuringu tulemustest. Tulemused näitasid, et KTX-201 võib hiire tahke kasvaja mudelis muuta kasvaja mikrokeskkonna omadusi, muutes kasvajad PD-1 inhibiitorite suhtes tundlikumaks, suurendades seega PD-1 inhibiitorite toimet.

STAT3 on transkriptsioonifaktor, mida võivad aktiveerida erinevad tsütokiini ja kasvufaktori retseptorid ning mida võivad aktiveerida ka mutatsioonid onkogeensetes liitvalkudes ja STAT3 endas. Sellel on palju funktsioone kasvaja kasvu ja metastaaside soodustamisel. Üleaktiveeritud STAT3 on pikka aega peetud "turustamatuks" sihtmärgiks ja sihipärane valgu lagunemine annab uue strateegia selle sihtmärgi "turustamatu" olemuse käsitlemiseks.

STAT3-l on kasvaja ellujäämises ja kasvus mitu rolli.

Varem leidis Kymera, et stat3-le suunatud valgu inhibiitor KTX-201 põhjustas üksiku ainena ALK-positiivse anaplastilise suurrakulise lümfoomi (ALCL) ja NK/T-rakulise lümfoomi, mis kandis STAT3 mutante nii in vitro kui ka in vivo. Ja ALK-negatiivsed ALCL-rakuliinid suurendasid kasvu stagnatsiooni ja rakusurma.

KTX-201-ga ravitud kasvajate geeniekspressiooniprofiilide analüüs näitas, et võrreldes kontrollidega suureneb põletikueelsete geenide ekspressioon, samuti T-rakkude aktiveerimise ja M1-makrofaagide aktiveerimise biomarkerid. Eelkõige viitab interferooni γ vastusega seotud geeniekspressiooniprofiil sellele, et STAT3 lagunemine põhjustab põletikulise T-raku fenotüübi, mis on seotud immuunkontrollpunkti ravi vastustega.

Ktx-201 muudab kasvaja mikrokeskkonda

Veelgi enam, kui kTX-201 kombineeriti PD-1-vastase antikehaga, andis see tahke kasvaja hiiremudelis tulemuseks 60% täieliku vastuse ja võimaldas loomadel omandada immuunmälu ning inhibeeris taasimplanteeritud kasvajate kasvu.

Ktx-201 koos PD-1-vastase antikehaga näitas paremat vähivastast toimet.

Ktx-333, potentsiaalne "esimese klassi" STAT3 valgu inhibiitor, mida praegu arendatakse KTX-201 baasil, peaks saama IND-i heakskiidu 2021. aasta lõpuks 1. faasi kliinilisteks uuringuteks hematoloogilise vähi ja soliidtuumoritega patsientidel. ütles Kymera.